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CREB動態的體內成像:感官體驗與活動的耦合

發布:laserpulse    |    2019-12-29 23:01    閱讀:313
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我們的大腦對適應性有著非同尋常的訣竅。每天,神經元的連接不斷變化,這取決于我們在日常生活中所經歷的事情。我們所做的記憶,所學的信息和所掌握的技能激發了這個動態過程,導致神經回路的持久變化。俗話說,經驗是最好的老師,這對我們的大腦而言并非如此。除了學習和記憶外,諸如聽音樂或欣賞壯麗景色之類的感覺體驗對大腦也有類似的影響。傳入的感覺信息會激活皮層中的神經元,從而根據我們的經驗長期改變電路。這個過程稱為經驗依賴可塑性,是我們的大腦由于獨特的個人生活經歷而發育不同原因的一部分。

但是,我們的大腦如何將相對較短的神經元活動轉化為由我們的感官體驗驅動的長期變化?關鍵在于稱為活性依賴性轉錄因子的專門蛋白質。響應神經元的活動,這些因子激活細胞內的基因,有助于將快速進入的信號轉化為緩慢,持久的變化。盡管活動依賴的轉錄對大腦發育和長期可塑性具有重要意義,但無法直接監測轉錄因子的活性。這主要是由于缺乏可用于研究在完整的活腦中發生的神經元活動與轉錄因子激活之間的相互作用的工具。

在最近發表在Neuron上的一項研究中,佛羅里達州馬克斯·普朗克神經科學研究所(MPFI)Yasuda實驗室的科學家設計并開發了新型生物傳感器,可以同時研究感覺誘發的神經元活性和轉錄因子動力學。將2光子鈣成像的專門技術與2光子熒光壽命成像(2pFLIM)結合起來,科學家將首次具有獨特的能力,能夠以單細胞分辨率研究轉錄因子在活腦中的功能。

Yasuda實驗室研究員,主要作者Tal Laviv博士解釋說:“大腦中的轉錄因子活性不是靜態的,而是非常動態的過程,可能會在感官體驗后的幾小時到幾天內發生。”研究這些蛋白質的傳統方法涉及在單個時刻凍結腦組織。因此,盡管這些方法可以告訴您是否激活了某個因素,但它們并不擅長捕捉經驗隨著時間的變化如何影響轉錄因子的活性。我們想開發一種新的方法來研究這個過程在活著的大腦中實際上是如何發生的,并且由于它在可塑性、學習和記憶方面的強大參與而選擇研究CREB。”

特色插圖:這是一個拼圖的藝術作品,展示了單個神經元的活動。醒著的動物同時光學讀出鈣(以綠色表示)和CREB(以紅色表示)活性,這使它們能夠顯示感覺體驗如何改變體內CREB信號傳導與神經元活性之間的耦合。

MPFI科學家首先創建了靈敏且特異的2pFLIM生物傳感器,旨在報告cAMP響應元件結合蛋白或簡稱“ CREB”的直接活性。研究小組使用腺相關病毒策略(AAV)包裝了新生成的傳感器,然后在小鼠體感皮層內的一組神經元中表達了它們。已知環境的變化會激活該大腦區域,并且作為響應,內部的神經元會調節包括CREB在內的眾多信號分子。但是,對于環境變化后CREB激活的時間動態知之甚少。該團隊使用2pFLIM CREB傳感器,在小鼠經歷了豐富環境的同時,長期監測了同一神經元群體中的CREB活性。豐富的環境導致CREB總體活動顯著增加。有趣的是,當將小鼠從豐富環境中移出一段較長的時間后,CREB活性恢復到正常水平,表明感覺經驗可作為持續活性的驅動力。

接下來,MPFI科學家試圖揭示感官體驗和神經元激活如何影響活腦的CREB活動。為此,研究小組在小鼠的視覺皮層中表達了CREB傳感器和神經元活動傳感器(鈣傳感器)。先前的研究表明,當小鼠暫時被剝奪視覺刺激并置于黑暗的環境中時,視覺皮層的神經元可塑性增加。在這項新研究中,視覺皮層神經元在呈現視覺刺激的黑暗飼養小鼠中成像。單個細胞中的鈣和CREB動態都同時進行了長時間成像。結果揭示了視覺皮層中CREB活性的動態調節:與正常光照/黑暗條件下飼養的小鼠相比,黑暗飼養的小鼠顯示出視覺誘發的CREB水平顯著增加。另外,在黑暗飼養的小鼠中,CREB活性水平維持了至少一天的時間。有趣的是,這種CREB活性的提高并不是由于單個神經元內鈣水平的升高,這表明感覺經驗可以很好地調節活體大腦中與活性有關的轉錄敏感性。

這種獨特的方法將來可以廣泛地應用于許多不同類型的轉錄因子,并且將提供前所未有的機會來揭示大腦中依賴于經驗的可塑性轉錄動力學。這項工作得到了馬克斯·普朗克佛羅里達神經科學研究所,中國國家重點研究與發展計劃,國家自然科學基金,深圳市科學技術創新委員會,人類前沿科學組織(HFSP)和美國國立衛生研究院的支持。

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